HVAC sistemler: İlaç Üretiminde Kritik Nokta

Hele konu insan sağlığı ise., insanın sağlığının korunabilmesi veya bozulan sağlığının yeniden kazanılması için kullanmaya muhtaç olduğumuz ilaçların üretim sürecinde mekanik tesisat, sorunlara tahammülü en az olan alanlar arasında. Mekanik tesisatın kusursuz işlemesi, "olmazsa olmaz" koşul, ilaç üretiminde mekanik tesisatın önemi, mekanik tesisatı ilgilendiren özel koşullar ve bu alan ihtiyaçlarını karşılamaya yönelik malzeme ve mühendislik uygulamalarını görmek, öğrenmek ve sizlerle paylaşmak için 40.000 m2 üzerinde kurulu bir ilaç üretim tesisini ziyaret ettik: Abdi ibrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş. Kuruluşunun Mekanik Bölüm Yöneticisi Murat Tüzen, ilaç üretiminde hangi sistemleri kullandıklarını ve bu sistemlerin hassasiyet noktalarını anlattı..

İlaç sektöründe tüm detayları ile havalandırma koşulları büyük önem taşır. İlaç üretimi yapılan Drtamın belirlenen hava koşullarına sahip olması gerekir. Bu koşullardan sıcaklık ve nem, üretim süresince kontrol edilebilmelidir. Ayrıca üretim alanınız içindeki havanın değişim sayısı ve havadaki partikül sayısıda önemlidir. Tüm bu ihtiyaçları birbir karşılayacak havalandırmakoşullarınısağlamalısınz. Tabii bunun sağlanabilmesi, tüm sistemlerin yatırımı,alt yapınm projelendirilmesi ve seçimi, uygulaması ile başlayan bir süreçtir. Bizim sektörde kullandığımız kumalar, talep edilen belirli özellikleregöre üretilen endüstriyel tiplerdir.Üretim alanları için Hijyen klima olarak adlandırdığımız özel şartlara sahip klimalar kullanılmaktadır. Bu konuda ülkemizde üretici olarak çalışan az firma vardır. Şu an biz bu konuda Tetisan firmasının yaptığı klimaları kullanmaktayız.

Endüstriyel klimalarımızı, toplam alanımızın küçük sayılabilecek bölümünün ofis alanı olması nedeniyle, konfor kliması olarak da kullanabiliyoruz. Kullandığımız klimaların konfor klimalarından farkı; havayı şartlandırırken, aynı zamanda havanın da filtre edilmesidir. Filtrasyon, belirli filtre kademelerinden geçirilerek gerçekleşmektedir. Son filtre kademesinde HEPA Filtreler bulunur. HEPA Filtrelerden geçen havadaki partikül sayısının ve mikron mertebesindeki büyüklüğünün uluslararası kuruluşlarca ilaç üretimi için kabul edilen değerde bulunması şarttır. Bu standartlardaki havayı üretim alanlarına gönderiyoruz. İlaç üretimindeki ısıl koşul sağlamak gerekmektedir. Örneğin bizim üretimimizde hava sıcaklığının 2024 derece arasında tutulması çok önemlidir. Bu sıcaklığın korunabilmesi, klimanm manuel pozisyonda çalıştırılması ile mümkün olamıyor. Bir otomasyonun olması gerekli. Bunun da bina yönetim sistemiyle entegrasyonu sağlanmış olmalı.

Kısacası üretim mekanı ile klima sistemi kesintisiz iletişim içinde kalmak. Filtreler ve ilintili tüm sistemleri, otomasyon sisteminden izleyebiliyorsunuz. Klimada havayı şartlandırabilmek için serpantinde buhar ya da sıcak su, soğutmasında da çiller suyu kullanıyorsunuz. Bu alt yapılarınızın mutlaka olması gerekiyor. Çiller sistemi, şirketin genel yapışma göre hava soğutmak veya su soğutmak olarak seçilebilir. Biz, hava soğutmalı çiller kullanıyoruz. Fabrikanın mekanik tesisat sistemi kurulurken, ilerde kurulacak tesisler de düşünülerek çiller sistemi çok büyük güçte seçilmiş. Öyle ki kurulduğu dönemde, kapasitenin %40'ını kullanabiliyormuş. Yeni devreye girecek binalarımızla kapasitenin %8090 arasını kullanabileceğiz. Büyük bir çiller yüküne gereksinim var. Çünkü tüm kavanın soğutmasını ve üretim prosesleri için soğurma suyu sağlıyorsunuz. Soğutma özellikle İstanbul'un yaz mevsiminde çok ciddi oranda yük getiriyor. İlaç sektöründe en büyük elektrik tüketimi, çillerlerden kaynaklanır. Isıtma için buhar ve sıcak su tercih ediyoruz. Fabrikamızda buhar, ArGe Binamızda ise sıcak su kullanıyoruz.

Zaman içinde yeni yapacağımız ehiller sistemini de, var olan sistemi düşünerek yapılandırmamız gerekiyor. Bu sistemde çok fazla enerji tüketimi olduğu için tasarrufa yönelik uygulamalar da yapıyoruz. (Pompaların inverterle sürülmesi gibi..)

Her şeyin kontrol altında olabilmesi için tüm sistemimizde otomasyon kullanıyoruz.

Enerjiyi kullanmamız gereken miktarlarda kullanmaya özen gösteriyoruz. Klimalarda kavayı şartlandırmak çok pahalı.. Havayı şartlandırmak için hem ısıtma enerjisi hem de soğutma enerjisi kullanmanız gerekiyor, ilaç üretimde örneğin 100.000 klas alanda bu havayı saatte en az 15 kez çevirmeniz gerekiyor. Bunu gerçekleştirirken, standartlarm bize izin verdiği ölçüde resirkülasyon yapıyoruz. Yani kullandığımız havanın bir miktarını tekrar kullanıyoruz. % 30 taze hava alıyoruz ya da alanın şartlarma, ısıl yüklerine göre bu miktarı belirliyoruz.

Büyük hassasiyetle uymanız gereken belirli standart ve kodlar var ki..

İlacın üretildiği alanlar; ilaç genel üretim tekniklerine yönelik kodlara, cGMP (Good Manufacturing Practice) gerekliliklerine kusursuz uygunluk sağlaması gerekiyor. Burada tanımlanan standartlar, tüm dünyada geçerlidir. İlaç üretiminm anayasasıdır diyebilirim. Uygun üretim koşullan için gereklilikleri tanımlar. ABD'nde bu FDA standartları olarak geçer. Bu kuralların hepsi insan sağlığı için zorunlu görülen eşik seviyelerini tanımlar. Örneğin katı üretimde havanın 100.000 klas, sıvı üretimde 10.000 klas koşukarında olması gerekir. Bu standartların dışında Sağlık Bakanlığımızın getirdiği kural ve standartlara da uyum zorunluluğumuz vardır.

Sağlık Bakankğımızın sık ve düzenli kontrollerinin yanı sıra, üretimini yaptığımız firmaların da denetimleri söz konusudur. Örneğin Glaxo Smith Kline için üretim yapıyoruz, Glaxo kendi ekipleriyle üretim ve yardımcı tesis alanlarımızı belli periyotlarda denetler. Geçtiğimiz yıl Danimarka'ya ihracat yapmaya başlayacağımız zaman, Danimarka'dan gelip gerekli tetkikleri yaptılar ve EU GMP sertifikası aldık ve ihracatımız bundan sonra başladı. GMP gerekliliklerine uymazsanız Türkiye dahil, hiçbir ülkede üretim ve satış yapamazsınız.

IS014644 standardı da bizim için önem taşır. Bu standartta da temiz oda koşulları ve klaslar belirtilir. Klaslar ve tanımları Tablo 1 ve 2'de görülebilir. Basınç kaskadındaki hata, çok pahalı bir üretimin zayi olmasına yol açar.

Ayrıca üretim alanları arasında basınç farklarını kontrol altına almalısınız. Üretim alanı içinde aynı anda birkaç ilaç üretimi yapıldığı zaman , bir odada üretilen ürünle diğer odada üretilen ürünün kontamine olmaması için basınç kaskadı yani hava bariyeri oluşturmanız gerekiyor. Bunu kurduğumuz hava basınç sistemiyle sağlarız. Bu odaları takip ederken, kendi sistemimize ve standartlara göre belli alarm seviyeleri koyarız. Şartların dışına çıkıldığı ve alarm verildiğinde hemen karantina konur.

Karantinaya alman üretim bölümünde yapılan incelemeler sonucunda belki de ürünün komple atılması gerekebilir. Böyle bir basınç kaskadı yarattıktan sonra, bu risk bertaraf edilmiş olur.

Otomasyon sistemi; ilaç üretim alanları için ayrı, ilacın hava ile temas etmediği ambalaj ve depo alanları için ayrı değerlerin sağlanmasını sağlıyor ve sürekliliğini kontrol ediyor. Enerji tasarrufu nedeniyle Ambalaj ve depolama alanları için dışarıdan alman taze hava miktarının hangi oranda alınması ve içeriye verilmesi gereğini dış hava entalpisine göre hesaplayarak saptayabiliyor. Ancak üretim alanlarında bunu tercih etmiyoruz. Çünkü bu, klimalardaki motorlu damperlerle yapılır. Üretim alanlarındaki basınç kaskadını sabitlememiz gerekir. Buradaki hafif oynamalar değişikliklere sebebiyet verebilir. Elektronik ortamda bunun çok iyi yapılamadığını düşündüğümüz için sabitlemeyi tercih ediyoruz ve riske girmiyoruz.

İlaç üretiminde kullanılan gazlar için dağıtım hattı

Tesiste , üretimde ve laboratuarda azot, helyum gibi çeşitli gazlar kullanıyoruz. Bunların bulunduğu noktadan kullanıldığı noktaya kadar dağıtımı için ana dağıtım tesisatımız var. Bu sistemde bakır veya paslanmaz çelik boru ve bağlantı elemanları kullanıyoruz. İlk tesisatta bakır, ancak yeni yapılan kısımlarda paslanmaz çelik kullanıldı. Ayrıca dağıtım merkezi otomasyon sistemine bağlanmıştır.

İlaç üretiminde kullanılan suyun önemi...

Proses suyu ilaç üretimi için çok önemli. Proses suyu özel, şartlandırılmış bir su... Kimyasal ve mikrobiyolojik olarak saf su niteliğinde, deiyonize su olarak adlandırdığımız suyu, 40 farklı noktada kullanıyoruz. İlaç üretiminde kullandığımız suyun içinde bakteri ürememesi; mikrobiyal kontaminasyona sebebiyet vermemesi gerekir. Proses suyu otomatik su deiyonize sistemi ile elde edilmekte ve tüm parametreleri sürekli online olarak izlenmektedir. Proses suyu hatların 316L paslanmaz çelik boru ve ekipmanları kullanılması şarttır. Ayrıca diğer kullanım suları yumuşatma sisteminden geçirildikten sonra kullanılmaktadır. Arıtma üniteleri, özel program ve bilgisayar sistemiyle, sürekli izleniyor.

24 saat kesintisiz yaşayan bir tesiste komuta otomasyon sisteminde...

Tesis, 24 saat süreyle her bir noktası izlenen, yaşayan bir yapıya sahip. Sürekli kontrol altında olması çok önemli. Çünkü her hangi bir arıza, bekletilemez bir öneme sahip. Örneğin bir klimanın arızalanması ile bir çok sistem ve üretim zarar görebilir. Tesiste tüm sistemler, birbirine entegre bir şekilde çalışıyor. İlaç üretimi, kullanılan hammaddelerin çok pahalı olması nedeniyle de büyük yatırımlardır. Bu nedenle tüm sistemlerin, teknik altyapının çok iyi ve güçlü olması lazım. Bu durumda sistem ve cihazların periyodik bakımları büyük önem taşıyor. Klimalar otomasyondan izlendiği halde, her gün sabah ve akşam teknisyenlerimiz tarafından fiziki kontrolleri yapılır. Fandan veya diğer parçalardan bir ses geldiğini ancak bu şekilde duyarsanız ve uygun bir zamanda gerekli müdahaleyi yaparsınız. Bu tip kontrollerle ciddi arızalar meydana gelmeden müdahale şansınız oluyor. Ama bu kadar sıkı kontrole rağmen arızalar da olabiliyor. Bunun için de yedek sistemlerimiz var. Sistemi manuele geçirip, hemen gerekli cihazları devreye sokabiliyoruz. Sistemin hemen devreye alınması bizim için çok önemli. Çünkü sistem devreye girene kadar, o alanda üretimi durdurmamız gerekiyor. Sistem devreye girip gerekli kontroller, analizler yapıldıktan ve Kalite Güvence'den uygunluk onayı verildikten sonra üretime devam ediliyor. Ancak o süreçte üretim alanı içinde herhangi bir kirlenme oluşmuşsa, o ürünler bertaraf ediliyor. Otomasyon sistemine yönelik yazılım ve programa ilişkin ülkemizde bir çok firma çalışma yapıyor. Biz SAUTER yazılımını kullanıyoruz. Sauter'in Türkiye'deki çalışmalarını EMO Teknik yürütüyor. Bina yönetim sistemi dediğimiz otomasyon sisteminde binadaki tüm alt yapısının, tüm değerlerin parametrelerini görebiliyorsunuz. Aynı zamanda üretim aşamaları sırasındaki alan parametrelerini de (sıcaklık, nem, basmç, mean kinetik sıcaklık) izlememiz gerekiyor. Bunun için ayrı bir sistem daha gerekiyor. Buna da sadece izleme sistemi diyoruz ve burada sadece değerleri, parametreleri izliyoruz. Komple ayrı olmasının nedeni; öncelikle valide edilebilir olması ve izleme olanağım isterken, her hangi bir kişinin değerlere müdahale etme olanağını istemeyişimizdir. İzleme sistemi ile tespit edilen bir soruna diğer sistem vasıtası ile müdahale edilebilmesi, güvenlik açısmdan tercih edilmektedir.

Bina yönetim sisteminde üretim alanlarım teknik olarak izleme şansına sahipsiniz. Fakat bu sistem alt yapıları yönettiği için Teknik bölüm dışında kullanıma açık değildir. Bu nedenle Üretimde görevli kişiler ise bu izlemeyi ancak diğer izleme sistem ile online olarak sürekü görebilir ve alarm durumunda hemen üretim alanlarında gerekli önlemlerini alabilir.. İzleme sisteminin kaydettiği parametre değerlerinin hiçbir şekilde değiştirilemeyeceğinin de garantisini vermiş oluyorsunuz.

Isıyı hangi gereksinimlerimiz için kullanırız?

Isıyı, kumalarda havanın şartlandırılması için kullanıyoruz. Klimalara havayı bastıktan sonra odada aldığımız değere göre, komutlar gözden geçirilir. Klimada normal şartlarda çıkışta örneğin 16 derece hava üflersiniz ama, odaların durumuna ve oradaki çalışma şartlarına (bulunan cihazlar, çalışan kişi sayısı) ve prosese göre farklı şekilde bir ısı ihtiyacı oluşabilir. Verdiğiniz havayla oluşan ihtiyaca uygun dereceyi sağlayamıyorsanız, gereken ilave sıcaklık için reheat ile ısıtma uygularız. Isıyı buhardan sıcak su elde etmek için de kullanıyoruz. Sıcak su, yıkama proseslerimizde gerekiyor. Ayrıca ısıyı proses olarak; likit(şurup, damla, sprey, süspansiyon, ) ve pomatkrem üretimi sırasında kullanılan kazanların ısıtmasında, buhar olarak kullanıyoruz. Genelde orta basınçlı olarak adlandırdığımız buharı elde etmek için iki adet 4.1 ton kapasiteli buhar kazanı kullanıyoruz. Bu kazanlar aynı zamanda klimayı da destekliyor. Buharı hem proses ısıtmada, hem klimada ısıtmada kullanıyoruz. Bunlar da birbirine entegre edilmiş sistemlerdir. Her sistemin birbiriyle doğrudan veya dolaylı olarak mutlaka bağlantısı var. Bir sistemdeki aksaklık, mutlaka diğer sistemi etkiler veya tersine avantajlarını paylaşabilirler. Bu durumda bir sistemi birçok sistemin altyapısı olarak kullanma şansımız oluyor. Bu kadar ısı ve soğutma enerjisinin kullanıldığı tesiste, enerji tasarrufu için yalıtım da çok önemlidir. Tüm tesisatın ve kanalların çok iyi ısı izolasyonlarının yapılmış olması gerekmektedir.

Arıtma ve çevresel etki açısından da ilaç sanayi, hassasiyete mahkum..

Tesisimizde evsel ve proses atık sular, ilk önce terfi tanklarımıza (2 tane terfi tankı var) geliyor. Burada dalgıç pompalar vasıtasıyla (iki tane), nötralizasyon tankına geliyor. Bu tankta ph ayarlaması yapılıyor. Ph ayarlamasını ph'm durumuna göre, kostik veya asit kullanarak ph'ı 6 ila 9 arasında ayarlıyoruz. Ph'ı ayarlanan atıklarımız reaktörlerin durumuna göre (2 tane reaktör var) herhangi birine geliyor. Burada oksijen metreye bağlı olarak havalandırma işlemi yapılıyor. Reaktörlerimizin de bir çalışma prensibine göre doldurma, çöktürme reaksiyon ve filtrasyon evreleri var. Filtrasyon evresinde de havalandırılan yani arıtma işlemi tamamlanan atıklar, kum filtresinden geçirilerek temiz su tankına, temiz su tankından da drenaja atılıyor. Ayrıca reaktörlerde oluşan çamurlar yaptığımız ölçümler sonrasında gerekiyorsaçamur pompalarıyla beraber çamur tanklarına almıyor. Burada şartlandırıldıktan sonra arıtma işleminin en son evresi olan filtrepres ünitesine almıyor. Filtrepres ünitesinde reaktörlerde oluşan çamurun susuzlaştırma işlemi gerçekleştiriliyor ve çamurlar tabletsel bir hale geliyor . Süzülen su da tesisin başına geri dönüyor. Atıklar ilgili yönetmeliklere uygun bir şekilde bertaraf ediliyor.

Türkiye'nin ilaç sanayinde en büyük ARGE'si..

Kompleksimizin içine yeni bir ArGe binası yaptık. Bu bina için Fransız bir proje firması olan THALES ile konsept üzerine çalıştık. Detay çalışmalarını Setta ve Tetisan firmaları ile yaptık. Bu binada sadece ArGe çalışmaları yapılacak

Yaptığımız bu bina tamamen faaliyete başladığında, Türkiye'nin ilaç sektöründeki en büyük, Avrupa'nın da sayılı ArGe yatırımı olacak. Türkiye'nin en büyük ilaç üreticisiyiz ve dünyada kullanılan en son modern üretim teknolojilerine sahibiz.

Türkiye'de her türlü tesisat malzemesi var. Bir de paslanmaz çelik kaynağını yapabilsek.. Gerekli tüm tesisat malzemesinin Türkiye'de temini mümkün. Bizim kullandığımız ekipmanların çoğu, Türkiye menşeili değil ama, burada çok kısa sürede tedarik edeceğimiz cihazlardır. Filtre temini konusunda sıkıntılarımız oluyordu. Ancak Türkiye'de de bu alanda da üretim çalışmaları başladı. Biz HEPA filtre dışındaki tüm ön filtreleri artık yerli üretim yapan kuruluşlardan tedarik ediyoruz. Ama HEPA filtrelerimiz yabancı bir markanın Türkiye temsilcisinden tedarik ediliyor. Bugün için şartlar bunu gerektiriyor. Çünkü GMP'nin standartlarına göre hareket etme zorunluluğumuz, yeni bir markayı kullanabilmemiz için mutlaka onu denememizi gerektiriyor. Kullandığımız ürünle ilgili onay almamız gerekiyor. Bu süreç en az 3 ay sürüyor. HEPA'lar uzun ömürlü filtreler olduğundan denenmeleri için daha fazla zamana ihtiyaç var. Deneme sürecinde de üretimimizi riske sokamayız. Kolay ve kısa süreli deneme testlerini, üretimin olmadığı zamanlarda yapabiliyoruz. Uzun süreli denemelerde ise sürekli bir tedirginlik yaşayabileceğimiz endişesi ile bildiğimiz, emin olduğumuz markaları tercih ediyoruz.

Proses suyu için kullandığımız tesisat sistemindeki malzeme, 316 L paslanmaz çelik borulardır. Bu boruların birleşimindeki paslanmaz kaynak bizim için çok önemli. Bu işlem için özel bir şirket gelip kaynağı yapıyordu. Bu tip paslanmaz kaynak konusunda ülkemizde kalifiye şirket ve eleman yok denecek kadar az. İlaç üretiminde kullanılan tüm ekipmanlar paslanmaz malzeme olmak zorunda... Birkaç firma bu alanda çalışıyor ama istenilen sonuçta bir verim elde edilemiyor. Sonucu yurtdışından bu iş için gelen ekiplerin yaptıklarıyla kıyaslıyoruz. Bu iş için kendi bünyemizde bir ekip kurduk ve Avrupa'da bu işin uzmanlarından gerekli eğitimleri aldırdık. Endüstri alanında bu işi yapanlara gerekli eğitimler verilmediğini düşünüyorum. İlaç alanında birçok irili ufaklı şirket var ve hepsinin bu anlamda ciddi gereksinimleri var diyebilirim.

İlaç sanayi için mekanik tesisat çok önemli, mekanik tesisat sektörü için de ilaç sanayi çok öğretici..

Tesisat uygulamalarının her türlü şeklini, en yeni teknolojileri ile ilaç üretiminde görebilmek mümkün...

Özellikle ilaç sanayinde klima kullanımında; klima konusunda her türlü örneğin görülebilmesi, ihtiyaç aralığının geniş oluşu, klima üreticilerinin de gelişimini hızlandıracak, ufuklarını genişletecek nitelikte.

Temiz oda dizayn kriterlerine ait soru listesi özeti:

1. Temiz oda içerisinde yapılacak işlemler ve uygulamalar nelerdir?

2. Ortamlarda istenen Temizlik sınıfları nelerdir? Ana binada yapılan işlemler nelerdir ve o mahallerdeki üretim şekillerinden temiz odanın sınıfını etkileyecek öğeler var mıdır?

3. Oda tipi ve tercih edilen hava akış yönü (düşey/yatay)

4. Ortamda ısı/hava kaynağı var mıdır?

5. Ortamda istenilen sıcaklık, nem, basınç değerleri nelerdir?

6. Mahal isimleri ve ihtiyaç duyulan alanların ebat ve yükseklikleri ayrıca istenilen mekânlar ile ana binaya ait draft ve mimari çizimler.

7. Ana binada temiz odaların kurulması için öngörülen hacimlerde mimari, statik, elektrik, mekanik incelemelerin yapılması, personel ve malzeme güzergâhları için rotaların tespiti.

8. içeride kullanılacak tüm cihazların teknik dokümanları ve proses akış şemaları

9. Çalışacak personel sayısı

10. Air lock / soyunma odaları ve şartları

11. istenilen aydınlatma değerleri.

12. Odaların proses şemalarında ve çizimlerinde belirtilen personel / malzeme akış büyüklük ebat ve tekrar sayılarına ait bilgiler; ayrıca pass through ve kapılara ait ebat ve ek gereksinimler.

13. Tavan, yer, duvar, negatif plenyum. gibi inşai tercihler / mümkün olan uygulamalar.

14. Mahalde arzu edilen taze hava oranı.

15. Mevcut işletmenin elektromekanik alt yapısına ait bilgiler (Isıtma, soğutma, elektrik otomasyon sistemleri vb.) ve bu sistemlerin irdelenmesi.

16. Arzu edilen ek tesisatlar (özel kuvvet, otomasyon kablolamaları, özel gaz veya sıvı tesisatları, proseslerden doğan tesisatlar) var mıdır?

17. Mahalde yanıcı patlayıcı vb. özel gaz katı çıkışları/üretimi var mıdır? Alınması gereken önlemler nelerdir?

18. Merkezi temizlik için vakum tesisatı istenmekte midir?

19. Bina kontrol sistemleri nelerdir?

20. Yangın kontrolü ve müdahalesi nasıl yapılacak, senaryosu ne olacaktır?

21. Temiz oda imalatı için uygulanması özellikle istenilen bir standart var mıdır? imalat / firma gereksinimleri açısından hangi ilave standartlara uyulması istenilmektedir.

Semih Pertin

PH Grubu Genel Müdürü

Murat Tüzen Kimdir?

1969 Almanya doğumludur. Ilkorta ve lise tahsilini Ankara'da tamamlamıştır. Ortadoğu Teknik Üniversitesi Makine Mühendisliği bölümünden mezundur. İstanbul Üniversitesi'nde işletme programını bitirmiştir. Uluslararası bir şirket olan Monroe'de sırasıyla Üretim Mühendisliği, üretim mühendislik yöneticiliği yapmıştır. Banat'da proses mühendislik müdürü ve satmalına müdürü olarak çalışmıştır. Son beş yıldır Abdi ibrahim ilaç San. A.Ş.'de mekanik bölüm yöneticiliği görevini sürdürmektedir.

HVAC Validasyonu

Validasyon dediğimiz zaman doğrulama, onaylamadan işlemlerinden söz ediyoruz

Validasyon: Bir ilaç üretim tesisinin dizaynın, havalandırma, su, basınçlı hava sistemlerinin, ekipmanlar, proses veya ürünün doğruluğunun, güvenilirliğinin ve tekrarlanabilirliğinin bağımsız olarak kanıtlanmasıdır

"tekrarlanabilirlik" kelimesi çok önemli bir seferde doğru yapabilirsiniz, ikinci seferde de doğru yapabilirsiniz, ama amaç yüzüncü, bininci, 1 milyonuncu seferde de doğruyu yapmak, işte tekrarlanabilirlikten istenen budur. "Bağımsız" olarak kanıtlanması ne demek? Yapan ile kontrol edenin biribirlerinden ayrı olması demektir. Bu nedenle validasyonda bağımsız olarak, bağımsız bir birim kontrol etsin istenir. Bu bir firmanın kendi içinde de işi yapandan farklı bir bölüm veya kişi olabilir. Validasyonda şu konular çok önemlidir.

I Kullanıcı istek dokümanı (URS=User Requirement Specification): Eğer bu doküman yoksa validasyona başlanamaz. Yani kullanıcının neyi valide ediyorsa, onunla ilgili kullanıcı istek dokümanı hazırlayacak, görmek istediği tüm detayları burada bildirecek.

I Dizayn kalifikasyonu: Kalifikasyon, yeterlilik demektir. Havalandırmayı dizayn ediyorsunuz. Klima santrali, fanlar, kayışlar, motorlar, filtreler gibi her türlü faktörü belirliyorsunuz. Bu yapılan dizayn yeterli mi? Görüldüğü gibi validasyon daha kağıt üzerinde dizayn aşamasında başlıyor.

I Montaj kalifikasyonu: Çok güzel dizayn yapabilirsiniz. Montaj sırasında bir çok malzeme bir çok kişi tarafından birleştirilip kuruluyor. Sonradan yapılan bu montajın doğru olup olmadığı kontrol ediliyor. Bakın, daha son nokta testlerine başlamadık, montajı kontrol ediyoruz.

I Çalışma kalifikasyonu: Kurulan sistemin belli fonksiyonları var. En basitinden "start düğmesine bastım çalıştı mı, stop düğmesine bastım durdu mu? Kapı açıkken alarm çaldı mı, şu basıncın üstüne çıkınca alarm çaldı mı?" gibi birtakım fonksiyonlarını kontrol etmek gerekir. Bu fonksiyonların tek tek kontrolünü yapıyor, ondan sonra performans yeterliliğine geliyoruz.

t Performans kalifikasyonu: Performans testlerini biz ikiye ayırıyoruz: Fiziksel ve mikrobiyolojik. Ben burada sadece fiziksel testlerden bahsedeceğim çünkü bizim de firma olarak bilfiil yaptığımız testler bunlar: > Hepa fitre sızdırmazlık testi: Eğer class 100 (sınıf A/B, IS05) 1.000 (IS06) yada 10.000 (sınıf C, IS07) ile çalışıyorsanız HEPA filtrelerinizin sızdırmazlık testini yapmak zorundasınız, class 100.000'de (sınıf D, IS08) HEPA filtre kullanım zorunluluğu yoktur.

Laskin nozul'ları olan bir aerosol jeneratörümüz var. içine poly alfa olefin türevi bir solüsyon koyup basınç altında pulvarize ediyorsunuz. Bir fotometre ile de önce HEPA'nın arkasında biriken gazda yüzde 100 ayarı yapıyorsunuz. Sonra sıfır ayarını yapıp hepa filtrenin yüzey ve kabinini tarayarak test ediyorsunuz. Bu test ile filtre yüzeyinde, contasında veya kabininde bulunan çok ufak kaçakları bile görebilmeniz mümkün oluyor.

t Hava hızlarının ölçülmesi, odadaki hava değişim sayısının hesaplanması: Çünkü bunların her sınıfa göre limitleri vardır.

» Sıcaklık ve rutubet değerlerinin ölçülmesi: Özellikle mikrobiyolojik kirlenmenin önlenmesi için sıcaklık ve rutubetin belli değerlerde olması gerekir.

I Basınç farklarının ölçülmesi: Temiz alanların birbirine ve sınıflandırılmamış alana göre belli basınç farklarının olması gerekir. Bunlarında belirlenmiş limitleri vardır. Aksi takdirde temiz alanları koruyamazsınız.

» Oda sınıflandırılmasının yapılması: Yukarıda sözü edilen tüm testlerin uygun çıkmasından sonra ISO 146441'e göre partikül sayımlarını yapıp fiziksel testleri bitiriyorsunuz.

Ondan sonra mikrobiyologlar giriyor. Hâlâ bakın alanı sınıflandıramadınız, sertifika veremediniz. Çünkü neden? ilaç, gıda, tıbbi malzeme üretiminde ve ameliyathanelerde mikrobiyolojik limitler var, onların da kendilerine ait özel cihazları vartüm testleri yapıyorlar. Her sınıf için limitler belli. Bu limitlerin altındaysanız, onlar da uygun derse odaya "evet bu oda klas 100 standardını karşılar, 10 000 standardını karşılar, 100 000'i karşılar diyorsunuz ve alanı sertifikalandırıyorsunuz.

Peki şu anda Türkiye'de ne yapılıyor?

Elinde sadece partikül sayım aleti olan kişiler var, bu kişiler temiz odalarda başka hiçbir kontrol yapmadan genellikle de HEPA filtrelerin altında bir veya 2 partikül sayımı yapıyor ve çıktıları size veriyorlar böylece alanınız istediğiniz standartta olmuş oluyor. Oysaki belki hepa filtreler patlak, temiz oda pozitif basınç altında değil, hava değişim sayısı çok düşük ve ISO EN 146441'e göre partikül sayımı yapılsa (bu oldukça uzun ve teknik bir prosedürdür) sonuç uygun çıkmayacak ama bu kişilerin ellerinde uygun çıktılar var ve bir çok denetimden de bu çıktılarla geçebiliyorlar.

Umarız temiz oda bilinci yaygınlaştıkça bu tür kandırmacalar da son bulacak.

Dilek Sunar / Endüstri Eczacısı

I.C.C.Eistanbul Validation and Training Danışmanlık ve Tıc. Ltd. Şti.

İlaç Üretiminde Temiz Oda

Temiz Odalar; belirli standartlarda hazırlanan tossuzlaştırılmış hijyen ortamlardır ve bunu sağlamak için hava filtreleri kullanılır.

Temiz Oda uygulamalarında amaç; canlı yada cansız belirli büyüklüğün üzerindeki parçacıkların temiz odaya girmesinin mekanik olarak engellenmesi, temiz odada ortaya çıkan partikül ve mikroorganizmaların resirküle hava kullanılan hacımlarda sürekli tekrar filtrelenmesi, korunan temiz ortamda bulunabilecek insan sağlığına zararlı bileşenlerin de dış ortama verilmesine engel olunmasıdır.

Filtre çeşitleri:

Filtrasyon işlemini iklimlendirme sürecinin belirli aşamalarında gerçekleştirmek üzere, kullanım yerlerine bağlı olarak, değişen verim ve hassasiyetlere sahip filtreler kullanılmaktadır:

Ön filtreler (örn: rulo, torba ve panel filtreler)

Hassas filtreler (örn: torba ve kompakt filtreler),

Yüksek / Çok Yüksek Verimli Filtreler (örn: HEPA ve ULPA* filtreler gibi.)

ilaç sektöründe kullanılan filtreler, EN 779 ve EN1822 sınıflandırmalarına uygun olarak santral içi ön ve son filtrelerinde F5F7, Temiz oda girişlerinde ve laminar flow cihazlarında H11U16, Temiz oda egzost havası hattında, ortamın içerdiği atıklara bağlı olarak F8 H14 sınıflarına ait filtrelerdir.

HEPA Filtreler:

HEPA; High Efficiency Particulate Air Filter anlamına gelir. Yani Yüksek Verimlilikte Partikül Tutucu Hava Filtresi. HEPA filtrelerin en düşüğü DOP** veya poli alfa olifin türevi testi için bir aeresol kullanılır. Bu aeresol oluşturulduğu zaman 0,3 mikron partikül büyüllüğü elde edilir ve test bu büyüklükteki parçacıklarla yapılır. Bu test sırasında HEPA filtrenin minimum verimi yüzde 99,97'dir. Yani 10.000 adet 0,3 mikron büyülüğündeki partikül üfleme havasına verildiğinde filtre 3 tanesini geçirecek, 9.997 adet parçacık filtre tarafından tutulacaktır. Normal bir havludan 1 mm/h hızıyla hava geçirilirse havlu da 0,3 mikronu % 99,97 oranında tutar; fakat aynı debi genişletilmiş yüzey nedeniyle HEPA filtreden daha yavaş ve daha uzun sürede geçer ve 250 paskallık bir dirençle karşılaşır. Bu nedenle HEPAfilterelere yüksek verimli filtreler denir.

HEPA filtreler pahalı filtrelerdir ve en büyük dezavantajları kolay hasar görebilen filtreler olmasıdır.Bu sebepten dolayı HEPA filtrelerin montajında çok dikkatli olunmalıdır. Filtre yüzeyinde oluşabilecek en ufak bir delik nedeniyle hava artık bu filtreden değil o delikten geçecektir, çünki hava 250 paskallık basınç düşümünü yenmek yerine bulduğu delikten yoluna devam edecektir. Buna bağlı olarak bütün ortam HEPA filtre ile korunuyor olsa dahi, HEPA filtrelerden bir tanesinde bulunan kaçak o ortama mikro organizmaların rahatlıkla girmesi için yeterli olacaktır.

0 0,5 mikronmetre büyüklükleri arasındaki parçacıklar atmosferde asılı tozun yüzde 91'ini oluştururlar, bu demektir ki eğer bu tozun yüzde 91 i tutulabilirse, kalan yüzde 9'luk kısım daha büyük partiküllerden oluştuğundan, zaten hepsi tutulmuş olacaktır. Bu nedenle HEPA filtrelerin dizaynı 0,3 mikronmetre boyutundaki parçacıkları tutmak esasına göre yapılır.

HEPA filtrelerin korunarak ömürlerinin uzatılması, sistem veriminin arttırılması ve enerji tasarrufu sağlanabilmesi amacıyla uygulama da gözönünde bulundurularak 2 yada 3 kademeli önfiltre kullanılabilir. Önfiltreler üretici firma tarafından tavsiye edilen basınç düşüm değerlerine bağlı olarak mutlaka yenileri ile değiştirilmelidir. Aksi takdirde yükselen basınç düşümü sisteme belirli miktarda hava debisi sağlamaya çalışan fanın zorlanmasına, dolayısıyla fazla akım çekerek enerji israfına sebep olacaktır, insan sağlığını direkt etkileyecek ürünlerin üretildiği, saklandığı yada test edildiği ilaç Endüstrisinde kullanılan ve iç hava kalitesini sağlamada en etkin elemanlardan biri olan HEPA filtreler minimum yılda bir defa sızıntı testi ile kontrol edilmelidir, eğer sızıntı testi olumlu ve üfleme hava hızı, limit değerleri içerisindeyse kontrol edilecek diğer parametre filtrenin basınç düşümüdür, ölçülecek değer üretici firma tarafından tavsiye edilen sınırlar içindeyse, HEPA filtreler bu üç parametreden birisi üst limit değerini aşıncaya kadar kullanılabilir.

Filtre Ekonomisi:

Filtrelerin belirli verim değerleri içinde efektif kullanım süreleri, yıllık kullanım saati, uygun kullanım alanı seçimi, uygun ürünler ile kombine sistemin kuruluşu, etkili filtre malzemesi alanı, filtre yüzey hızı gibi bir çok değişkene bağlı olarak değişir. Bu değişkenlerden filtre ömrü ve verimi üzerinde en etkili iki kavram aşağıda açıklanmıştır:

Filtre Yüzey Hızı:

Günümüzdeki genel uygulama, filtre yüzey hızının geleneksel değer olan 0.5 m / sn 'den olabildiğince düşük bir değer olan 0.3 m / sn'ye indirilmesi olup, önemli ölçüde bir tasarruf miktarını temsil etmektedir.

Daha düşük hız değeri, ayrıca verimliliği de arttırmakta ve filtrenin kullanım süresini uzatmaktadır. Camfil'in tahminleri, HEPA / ULPA, taze hava, geri dönüş ve egzost hava sistemleri için hava akış tasarımının optimize edilmesi ve en düşük değerdeki basınç kaybı olan filtrenin seçilmesi ile, yıllık işletme giderlerinde % 30'lara varan tasarrufun sağlanabileceği yönündedir.

Etkili Filtre Malzemesi Alanı:

Hizmet ömrünü direkt olarak etkileyen filtre özeliği, etkili filtre alanıdır. Standard F7 filtreler ile ilgili etkili filtre alanı ve göreceli hizmet ömrü arasındaki gerçek oran, yukarıda verilmiş olan diyagrama uygun olarak ortaya konabilmektedir. Söz konusu diyagram, aynı filtre sınıfındaki iki filtrenin ancak aynı çalışma koşulları çerçevesinde kıyaslanmaları durumunda uygulanabilmektedir. Filtre alanının, örneğin 6.3 nf'den 9.4 mp 'e çıkarılması veya diğer bir deyişle % 50 oranında arttırılması durumunda, filtre ömrü yaklaşık iki katına çıkmaktadır.

formul2

(*) ULPA : Ultra Low Penetration Air (Filter)

(**) DOP : DiOctilPhtalate

Mak. Müh. Levent Coşkun Mak. Müh. Barkın Perçin

EMO Mühendislik Ltd. Camfil Hava Filtreleri

İlaç üretiminin Türkiye'deki yasal düzenlemesi.

Sağlık Bakanlığı, ilaç üretim tesislerini yılda en az bir kez denetliyor. Ancak bu denetimlerde, gerekli görülmesi üzerine (ilaçlarda tespit edilen bozuklukdenetleme sırasında karşılaşılan eksiklik vb.) sayı kısıtlaması olmaksızın mükerrer denetimler yapılabiliyor.

Denetleme sırasında tespit edilen eksiklik bakanlığa bildiriliyor ve giderilmesine yönelik olarak firma takibe almıyor. İlaç sektörü 1262 Sayılı Kanun çerçevesinde kontrol ediliyor. Bu kanun çerçevesindeki 'İlaç Üretim Yerleri Yönetmeliği' hükümleri çerçevesinde GMP kılavuzunda yer alan kurallar geçerli sayılıyor. Bu kılavuz, yönetmelik hükümleri çerçevesinde ilaç üreticileri tarafından titizlikle uyulması gereken kuralları belirliyor. 1262 Sayılı Kanunun 3. Bölümünde Tesisat ve Ekipman tanımlanmış. Sağlık Bakanlığı olarak yapılan tüm denetimler dünya tarafından kabul edilen GMP standartlarına göre yapılıyor. Ayrıca konuyla ilgili yönetmelikler de mevcut; Beşeri Tibbi Ürünler Ambalaj ve Etiketleme Yönetmeliği12082005 Beşeri Tibbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliği23102003 Beşeri Tıbbi Ürünler İmalathaneleri Yönetmeliğinde Değişiklik Yapılmasına Dair Yönetmelik30062004 Farmasötik Ürünlerin İyi İmalat Uygulamalarına İlişkin Kılavuz03031994

Konuyla ilgili detaylı bilgi alabileceğiniz kurumlar İlaç ve Kimya Endüstrisi Araştırma ve Geliştirme Vakfı: www.ikev.org

İlaç Endüstrisi İşverenler Sendikası: www.ieis.org

Uluslararası İlaç Üreticileri Birlikleri Federasyonu www.ifpma.org

Tükiye İlaç Sanayi Derneği www.tisd.org.tr Araştırma İlaç Firmaları Derneği www.aifd.org.tr

Avrupa İlaç Endüstrisi Dernekleri Federasyonu www.efpia.org